日本てんかん協会東京都支部の情報誌「ともしび」2021年10月号の特集に院長 加藤昌明が書いた「安心して妊娠を迎えるために～正しい情報を知り、自分に最適な薬を服用しよう～」の記事を、同協会のご厚意により、当ブログへの掲載許可をいただきましたので、是非お読みください。
(転載はご遠慮ください)
A. はじめに
女性とてんかんについては、「ともしび」2018年７月号に、大谷英之先生が女性のライフサイクルを通じたお話を書かれています。今回私は、妊娠について、それも妊娠に関して最も重要な、妊娠を迎える準備に絞って、お話します。
最初に、妊娠の話とは少しずれますが、そもそもてんかんは長い経過の中でどのくらい治るものでしょうか。図１は、アメリカのミネソタ州ロチェスターという都市での疫学調査1)です。小児から成人まで大勢の患者さんについて、5年間発作がない状態になった患者さんの割合を、てんかんと診断されてから20年後まで調べています。20年後の時点で、薬をやめて5年間発作がない患者さんが約5割です。
これを仮に若い女性に当てはめてみましょう。たとえば10歳でてんかんと診断された女性が、30歳までに薬をやめられる可能性が約5割、薬を続けている可能性が約5割、ということになります。つまり、子供のころに発症したてんかんの方で、およそ2人に1人は、妊娠を迎える時期にまだ薬を飲み続ける必要があるわけです。そのような患者さんが、安心して妊娠を迎えられるためには、妊娠するよりずっと前に、妊娠しても大丈夫なように準備を整えておくことが大切です。
10代前半の患者さんやその親御さん、「妊娠の話まだはまだ早い」などと思わずに、以下を読んでみてください。このお話が、安心して妊娠を迎えるために役立てば幸いに思います。
B. 正しい情報を知ろう
妊娠・出産に関して、てんかんを持つ患者さんはさまざまな不安を持っていると思います。以下、不安のもとになる主なもの三つについて、お話します。これらについて正しい知識を得ておくと、誤解から生ずる余分な不安を軽くすることができると思います。
1. 自分のてんかんは子供に遺伝しないか？
まれに、家系内にてんかんが多発している場合があります。その場合には特定のてんかん症候群の可能性があります。たとえば「良性成人型家族性ミオクローヌスてんかん」は、常染色体優性遺伝を示し、子供の2人に1人は遺伝する可能性があります。
しかしてんかんの大半では、そのように家系内に多発することはなく、「多因子遺伝」という形をとります。遺伝的（体質的）な要因と、さまざまな環境的要因がお互いに影響しあって発病します。その結果として、親がてんかんだと子供がてんかんになる確率がやや高くなります。これは他の多くの疾患と同じで、たとえばⅡ型糖尿病（いわゆる成人病としての普通の糖尿病）は、一般人口の10%に対して、親が同病だと子供の27%が発病します。ですからてんかんを特別に遺伝病と考えるのは誤解です。
では実際のところてんかんの場合子供の発症は何％くらいになるでしょうか。2014年に報告されたミネソタ州ロチェスターでの疫学調査2)によると、40歳までにてんかんを発症する確率は、一般での1.3％に対して、てんかん患者の子供は3.9％、つまり一般の3倍程度の確率になります。
これを詳しくみたのが、図２です。子どものてんかん発症率は、親の性別とてんかんの病型によって大きく異なります。父親が焦点てんかんの場合が最も低く、一般と変わりありません。一方、母親が全般てんかんの場合が最も高く8.36%です。高めではありますが、それでも発症しない確率が90％以上であることを知っておいてください。
親の性別とてんかん病型以外の要素もあります。子どものてんかん発症率は、親のてんかん発症年齢が若いとやや高めである一方、35歳以上の発症では一般と変わりありません。また親のてんかん発作型でみると、欠神発作やミオクロニー発作では比較的高く、強直間代発作や焦点発作では比較的低いです。それから病因（病気の原因）によっても異なり、出生後の後天的ななんらかの原因（たとえば頭部外傷とか脳炎など）によるてんかんでは、一般と変わりありません。
このように、てんかん病型やてんかん症候群、発症年齢、発作型、病因などを踏まえることで、子供の発症確率をおおよそ推し量ることができます。なお、海外のある調査によると、てんかん患者さんが漠然とイメージしている自分の子供がてんかんになる確率は26％でした。実際にはそこまで高くないわけです。
2. 発作は大丈夫か、妊娠・出産は大丈夫か？
(1) 妊娠中のてんかん発作によるリスク
もしも妊娠中に強い発作（全身けいれんや、意識を失って転倒する発作など）が起こると、ご自身の怪我だけでなく、おなかの赤ちゃんにもストレスがかかる可能性があります。場合によっては切迫流産や胎盤早期剥離などに発展してしまうかもしれません。ですから妊娠中にはこのような強い発作をできるだけ抑えることが大切です。これに対し、より軽い発作（ちょっとぼんやりするなど）は、赤ちゃんへの影響はなく、心配ありません。
(2) 妊娠によるてんかん発作の増減
妊娠により、妊娠前と比べて発作がどうなるでしょうか？ 一部増える人、減る人もいますが、患者さんの6～8割は発作が変わりません。なお、「月経てんかん１型」という、生理の時期（生理開始前後の数日間）に発作が多く出現しやすい患者さんでは、妊娠して生理が止まると発作が減りやすいです。月経てんかんは比較的良くありますので、ご自分の生理の時期と発作との関連性を発作日誌などで日ごろから記録しておくと良いです。
なお妊娠中に発作が起こるかどうかの一番の目安は、妊娠に先立つ1年間以上発作が消失しているかどうかです。発作が消失していれば安心です。ただしもちろん、少々発作が起こっていても妊娠・出産は十分可能です。
(3) 妊娠・出産は大丈夫か
てんかんを持つ患者さんの妊娠・出産を一般と比べた多くの報告があります。多数例で統計をとると、自然流産、妊娠高血圧症候群（以前「妊娠中毒症」と言われていたものです）、早産、生まれたときの低体重・低身長などが、てんかん患者さんでやや高いということがわかっています。ただし、これらの影響の大半は軽度であり、著しいリスク上昇はありません。
てんかんを持っていても、基本的に自然分娩ができ、また無痛分娩も希望と必要に応じて普通に受けられます。
３ 飲んでいる薬のおなかの赤ちゃんへの影響は？
抗てんかん薬を飲むことによるおなかの赤ちゃんへの影響については、ここ20〜30年ほどの間に多くのことがわかってきています。特に催奇形性と、精神発達への影響について、このあとお話します。
なお、ときに誤解されますが、妊娠するより以前に飲んでいた薬は、赤ちゃんへの影響はまったくありません。もしも薬を飲むのをやめると、種類によっても違いますが、早ければ1〜２日、遅くとも4週間もすれば、体の中からすっかり出て行って空っぽになります。いつまでも残って赤ちゃんに影響を及ぼすことはありません。
（1） 催奇形性は？
奇形には大奇形と小奇形があります。大奇形は医学的または美容上問題になり何らかの治療が必要なものです。小奇形は程度が軽く、日常生活に支障を来たさず、治療を要さないものをいいます。以下、大奇形についてお話します。
大奇形は、世の中一般の女性から生まれた赤ちゃんの、おおよそ２〜３％に見られます。誰でもこのリスクはあるわけで、これをベースラインリスクといいます。てんかんの女性で、薬を飲んでいない方から生まれた赤ちゃんの場合、ベースラインリスクとほぼ同じです。
さて、赤ちゃんの体の構造は、妊娠第1三半期（妊娠12週ごろまで）にできあがります。ですので、この時期よりあとに服用した薬は奇形を生じません。世界の主要な調査をまとめると、妊娠第１三半期に何らかの抗てんかん薬を服用していたてんかん女性から生まれた児の、約５％に大奇形が見られます。ベースラインリスクの２〜３％との差が、薬による催奇形性のリスクです。この５％という数字は、近年どんどん低くなっています。たとえば現在も進行中の日本の調査での大奇形は、2001〜2014年は3.75％（240例中9例）に対して、2015〜2020年1月はわずか0.6%（173例中1例）です。日本ではもともと奇形の出現率が低いのですが、近年さらに低くなっているわけです。これは、どういう処方ならリスクが小さいかがいろいろとわかってきて、そういう処方が広く使われるようになってきているからです。以下、どういう処方ならリスクが低いかを見ていきましょう。
薬の種類によるリスクの違い
図３は、妊娠第１三半期に一種類の抗てんかん薬を服用していたてんかん女性から生まれた児の大奇形出現率を調べた世界の主な報告をまとめて表示したものです3)。
直感的にわかりやすいように、調べた児の数が多いほど大きな球体で示してあります。オレンジ色は古くから使われている薬（従来薬）、水色は日本で2006年以降に使用できるようになった薬（新規薬）です。一番左の「コントロール」は、抗てんかん薬を飲んでいない場合で、調査によってばらつきはありますが、先ほどお話したようにおおむね２〜３％であることがわかります。これがベースラインリスクであり、これと比べて各種薬剤を見てみると、バルプロ酸が突出して高いことがわかります。一方図の右のほう、新規抗てんかん薬はおしなべてリスクが低く、レベチラセタムやラモトリギンをはじめとして、ベースラインリスクとほぼ同等の薬がいくつかあることがわかります。
実際、世界の先進国では最近、妊娠中のてんかん女性に使われている抗てんかん薬のうち、レベチラセタムとラモトリギンで６〜７割を占めるようになっています。
量は少ない方が良い
それではレベチラセタムやラモトリギンだけ使えば良いでしょうか。そう単純にはいきません。それらの薬で発作が抑えられない、あるいは副作用で使えないという場合には、他の薬を使います。その場合、種類と同時に、用量もとても重要です。いくつかの抗てんかん薬（バルプロ酸、カルバマゼピン、フェノバルビタール、ラモトリギン）で、奇形出現率は量が多いと高く、量が少ないと低いという性質（用量依存性といいます）が確かめられています。
たくさんの報告がありますが、今回はひとつだけ、インドの調査4)を図４に示しましょう。左端がコントロールで、その右に4種類の薬について、それぞれ少量、中等量、多量での大奇形出現率を示したものです。フェニトイン以外の薬は、少量だとかなりリスクが低く、コントロールとあまり差がないことがわかります。ですから、なるべく少ない量を使うのが原則です。
特に、この図で右端のバルプロ酸は、多量だと非常に奇形出現率が高いですが、少量（この図だと1日400mg以下）だとコントロールとほとんど変わりません。このように、バルプロ酸は用量依存性が著しく、多量はリスクが非常に高いけれど、少量ではリスクは低い、ということが特徴です。
すなわち、「バルプロ酸はリスクが高い」というのは誤解です。正しくは、「多量のバルプロ酸はリスクが高い」です。ここのところは大事ですので良く知っておいてください。
なお抗てんかん薬は、同じ量を服用していても患者さんそれぞれで血中濃度の個体差が大きいです。ですから用量が低ければいいというわけではなく、血中濃度を測定して、もしも意外に高い場合にはある程度濃度を下げる、という調節をすることが必要です。その意味では、先ほどの言葉は「多量（高血中濃度）のバルプロ酸はリスクが高い」というのがさらに正確です。
現在までのこれらの知見に基づき、抗てんかん薬の種類とバルプロ酸の用量について催奇形性のリスク度を図５aに模式的に示しました5)。
剤数は少ない方が良い
催奇形性は単剤でもっとも低く，剤数が増えるにしたがって上昇します。したがって抗てんかん薬は原則としてなるべく単剤で使用した方が良いです。しかしバルプロ酸は例外で、剤数よりも用量の方が大きな影響を持ちます。つまりバルプロ酸の単剤・少量で発作抑制が困難な場合には、単剤・多量とするより2剤となってでも少量にした方が、リスクが低くなります。
妊娠中の患者さんへの実際の処方は、世界のどの調査でもおおむね共通していて、約2割の患者さんが単剤では発作コントロールが難しく、2剤以上を服用しています。
（2） 知的発達などへの影響は？
妊娠中に抗てんかん薬を服用することで、生まれた子どもの知的発達にマイナスの影響があることが明らかにされています。近年のおびただしい報告を俯瞰すると、特にバルプロ酸はこの影響が強く、用量依存性も認められます。代表的な報告は、妊娠中にバルプロ酸1日1000mg以上あるいは800mg以上を服用すると、6歳時の子どものIQが約10低い、バルプロ酸1日800mg以上を服用すると、6歳時に何らかの教育的支援を要する場合が多い、バルプロ酸1日700mg以上を服用すると、2〜5歳頃に特異的な発達の遅れ（言語、運動、学習能力など）あるいは行動・情緒の障害を持つ子供の割合が多い、などです。すなわち催奇形性と同じく、「多量（高血中濃度）のバルプロ酸は、子どもの知的発達などにマイナスの影響を及ぼす」ということです。
一方 レベチラセタム、ラモトリギンはまだ報告が少ないですがほとんどリスクがありません。フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピンはバルプロ酸とこれらの薬の中間に位置づけられます。これらのリスク度を模式的に図５bに示しました5)。催奇形性のリスクと似ていますね。
なお、催奇形性のリスクは第1三半期だけ考慮すれば良いのですが、知的発達などに関する薬の影響は、全妊娠期間を通じての注意が必要です。これは子どもの脳神経細胞のネットワークの発達が、全妊娠期間を通じて続くためです。
（3）発達障害への影響は？
妊娠中にバルプロ酸を服用することで、生まれた子どもの自閉スペクトラム症あるいは注意欠陥多動障害の発症率が高くなるという報告がいくつかあります。その中には用量依存性を示す報告もわずかながらあります。バルプロ酸以外の薬では、今のところ自閉スペクトラム症への影響は確実なことは言えません。今後の調査が待たれるところです。
C. 自分にとっての「妊娠に最適な薬」を服用しよう
１ 妊娠に最適な薬とは
図６をご覧ください。先ほどお話したように、妊娠中の強い発作は、母体あるいは赤ちゃんにリスクがあるし、抗てんかん薬には赤ちゃんへのリスクがあります。そこで両者のバランスをとった処方にすることが大切です。
図６aは、病状が軽い患者さんの場合です。リスクが低い薬を少し出すだけで発作が止まれば、それがその方にとっての「妊娠に最適な薬」です。うまくいけば薬をやめられるかもしれません。
一方、図６bのように病状が重い患者さんでは、それなりに多い薬あるいは２種類以上の薬を使わないと、発作が抑えられないかもしれません。つまり「妊娠に最適な薬」は、患者さん一人一人によって異なります。妊娠中の強い発作を抑えられ、かつできるだけ赤ちゃんへのリスクが低い処方、それがその患者さんにとっての「妊娠に最適な薬」です。
２ 最適な薬への調整の仕方
上述した抗てんかん薬のリスクから、医師は以下の原則で薬を調整します3)。
１ なるべく安全な薬を使う （通常はレベチラセタムかラモトリギンから開始する。バルプロ酸はできるだけ避ける。）
２ できるだけ少量で
３ できるだけ単剤で
☆ バルプロ酸を使わないとどうしても発作が抑えられない場合は、できるだけ少量（１日500～600㎎以下）で使用する。一日を通した血中濃度の変化幅を小さくするために徐放剤を使う。バルプロ酸単剤・少量で発作抑制が困難な場合には単剤・多量とするより、２剤となってもできるだけ少量を目指す。
患者さん側はどうすれば良いでしょうか。どんな薬でも、効き方、副作用の出方は患者さん一人一人によって異なります。ときに、皮膚にぶつぶつができる（薬疹）、気持ちが妙にイライラする（精神面への影響）などのいろいろな副作用が出ることがありますし、発作が逆に増えてしまう可能性もあります。ですから、もしも体や心の調子が変化したら、どんなことでも医師に相談してください。医師はそれを聞いて、それが抗てんかん薬の影響かどうか考え、より良い処方に調整していきます。そのようにして医師と患者の共同作業で、ご自身の妊娠に最適な処方を目指していってください。
それから、もしも月経困難症、不妊治療などで女性ホルモンを服用することになった場合には、抗てんかん薬と女性ホルモンが相互に影響して、それらの効果が弱まる可能性がありますので、てんかんの主治医と相談しながら産婦人科の治療をすすめていってください。
３ いつから調整を開始したら良いか
妊娠に最適な薬は、いつから飲み始めればいいでしょうか。いつ妊娠するかはわかりませんし、妊娠に気が付いた時は、すでに赤ちゃんの体が作られ始めています。そこから薬を急に変えると強い発作が起こってしまうかもしれません。そこで妊娠する前にあらかじめ、最適な薬に調整しておく必要があります。
ところで最適な薬に調整するために必要な期間はどのくらいと思いますか？ 1年でしょうか2年でしょうか。この期間は、患者さんによって大きく異なります。最初に赤ちゃんへのリスクが低い薬を試して発作が止まれば、それで調整は完了です。しかし、なかなか有効な薬が見つからなければ、ときに何年も要する場合があります。ですから、なるべく早く調整を始めることが望ましいです。
小児期発症のてんかんでは、先々薬をやめられるかどうかの見込みが、思春期頃までにつくことが多いです。そこで医師は、先々妊娠を迎える時期に薬を服用し続ける可能性がある患者さんに対しては、思春期頃から最適な薬に向けて調整を始めます。思春期に発症した患者さんであれば、治療の最初から先々の妊娠を考慮にいれて薬を出し始めます。
４ 最適な薬に調整できたら
最適な薬に調整ができたら、もうほとんど準備は完了です。もしもまだ葉酸を服用していなければ、葉酸を飲み始めましょう。
今回は詳しいお話は省きますが、葉酸は海藻・豆・野菜・肉などに多く含まれているビタミンの一種で、妊娠したときに十分な量があると、自然流産が少ない、赤ちゃんの大奇形が少ない、知的発達が良い、自閉スペクトラム症が少ないなどのいろいろなメリットがあることが、一般の女性について確かめられています。てんかんの女性についても、これらのメリットの一部ですが報告されています。
葉酸は食べ物から頑張ってたくさん食べても、妊娠に望ましい量には不足しがちなので、サプリメントあるいは医師から処方してもらって、妊娠する前（理想的には３ヵ月以上前）から毎日服用してください。
葉酸を服用し、自分の妊娠にとって最適な薬に調整が終わったら、これでもう、いつ妊娠しても安心です。そしてめでたく妊娠したときには、ここまで読んでいただいた方は良くおわかりかと思いますが、自己判断で薬を急にやめないでください。薬をしっかり飲み続けて、強い発作を抑えながら、出産を目指しましょう。
D. 終わりに
以上まとめると、安心して妊娠を迎えるためには、(1)正しい情報を知る、(2)自分の妊娠にとって最適な薬を、医師との共同作業であらかじめ作っておく、ということが大切です。思春期の頃までには、先々の妊娠について、最初は簡単にでも、医師からお話があることが望ましいです。もしもお話がなければ、不安をうちに抱えたままにせず、遠慮せずに医師に尋ねてみてください。
そしていざ妊娠した後は、出産する病院選び、必要に応じて妊娠途中での薬の増量、出産時、授乳などいくつかの大切なポイントがあります。それらについてはいずれまたの機会にお話できればと思います。
文献
1) Annegers JF, et al. Epilepsia 20:729-737, 1979
2) Peljto AL, et al. Brain 137: 795-805, 2014
3) 加藤昌明. In(伊藤真也,村島温子 編)薬物治療コンサルテーション 妊娠と授乳, 改訂3版, 南山堂; 2020, pp.529-548
4) Thomas SV, et al. Epilepsia 58: 274-281, 2017
5) 加藤昌明．調剤と情報 25：102-119, 2019
この記事の執筆者 : 加藤昌明 (むさしの国分寺クリニック 院長)
日本てんかん学会認定 てんかん専門医
「てんかんを抱えながらの妊娠・出産には不安が多いと思います。でも、正しい情報を知り、適切に準備することで、多くの患者さんが元気な赤ちゃんを出産し、子育てをされています。一人で悩まず、ぜひご相談ください。」
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